脑影像与脑认知障碍研究

脑是人体最复杂、最高效的信息处理系统，探索人类智力的产生和人脑信息处理的过程是脑认知研究的核心内容。脑认知在不同层次上研究感知觉的基本表达和信息加工机制，认识大脑如何形成对外部世界的认知，以及如何实现学习、记忆、语言、思维、情绪、意识等高级认知功能。脑认知功能障碍是神经和精神疾病的行为表现之一。脑影像技术的出现使人类在科学史上第一次可以直接地、无创性地“看到”大脑的智力活动。同时，脑成像已成为当今认识脑和保护脑，特别是各种神经疾病诊断的不可或缺的工具，对脑科学、神经病理学、认知科学和信息科学的研究有着举足轻重的影响，在临床上，脑成像对脑疾病的诊断和治疗有着重要的意义。脑影像技术的迅速发展使人脑结构信息和精神活动的功能信息测量与可视化成为可能，由此引发近年来有关脑认知知识爆炸性的增长。然而，无论是什么样的成像模式，它只提供了一种成像手段，如何对脑影像获得的数据进行有效定量地分析和可视化，以及如何将各方面散乱的信息集成一个反映脑组织结构和脑功能生理、病理机制的全景图，以便于科学研究和临床应用，这已成为信息科学与生命科学共同面临的一个根本挑战。模式识别国家重点实验室脑影像与脑认知障碍研究组就是在这样的背景下创建的，现在它也是中法信息、自动化与应用数学联合实验室(LIAMA)的品牌团队，它对解决这一挑战所必须计算理论与方法，从脑结构到脑功能，从脑功能模块化到脑功能整合等水平上脑疾病的异常变化以及这些异常变化的遗传学基础进行了系统的研究，提出了一系列新方法和新观点，取得了一系列创新性的研究成果，发表了一批高质量的论文。这些研究为揭示人脑在信息处理过程中的特有规律，加深对复杂脑疾病的病理机制的认识提供了新的证据，为临床诊断及治疗评价等提供了比较可靠与客观的指标。它既瞄准国际科学前沿，又符合国家重大需求。以下选择几项代表性成果给以更具体的介绍。

智力的功能影像研究

　　柏拉图两千年前说过：“No two persons are born exactly alike; but each differs from the other in natural endowments.” 人与人之间智力程度的差异作为一种重要的不可否认的个体差异，千百年一直是众多科学家研究的焦点，研究的方法从古代可笑的颅相学到近代测量脑质量的大小，体积的大小等等。可是，人类对智力的本质仍然知之甚少。近年，随着现代医学影像技术的发展，特别是功能磁共振的使用，科学家们已经可以精细地考察毫米级大小的脑组织的活动，这为智力的研究提供了新的契机。当前，功能影像学研究陆续发现，某些脑区的活动与人智力程度的高低密切相关，例如大脑的前额叶，顶叶的一些脑区。但是这些都是在某些特定的认知任务下发现的，也就是说需要被试在扫描脑活动的同时去完成一些反映智力的认知任务。最近，我们使用静息状态下的功能磁共振分析技术发现，这些脑区的活动即使在人不完成特定认知任务时仍然与人的智力程度显著相关。这表明了这些脑区的活动不论人是否在进行某种智力行为都是与其智力程度的高低相关的，也暗示了这些脑区所组成的脑功能网络可能是人完成智力行为的一种固有的脑功能组织形式。

大脑皮层形态学研究

　　大脑皮层是指两侧大脑半球表面附着的一层灰质，1.5到4.5毫米厚，约有26亿个神经细胞。皮层的不同区域对应着不同的功能，一般有躯体运动区、躯体感觉区、视区、听区和语言区等区域。结构磁共振的出现使得我们对于皮层的形态学研究成为可能。首先将灰质从三维磁共振图像中分割出来，将灰质的内外曲面建立参数化模型，在此基础上可以发展一些度量，如皮层厚度。美国国家心理健康学院的科学家对307位年龄在5—19岁之间的健康儿童和青少年进行了跟踪研究，按智商将其分成3组，智商在121—145之间的为超级智商，109—120的为高智商，83—108之间的为普通智商。研究人员每两年对他们的大脑进行一次核磁共振成像扫描。研究发现，超级智商儿童的大脑皮层在6岁时不仅没有普通智商的儿童厚，甚至比后者还要薄。但此后，其大脑皮层迅速增厚，在十二三岁时达到顶峰。普通智商的儿童在8岁左右，大脑皮层发育到顶点，此后就开始“走下坡路”。结果发表在2006年的《自然》杂志上。我们对15位16—29岁的先天性盲人进行研究，以探寻在失去视觉刺激之后，大脑视觉皮层发育会有怎样的异常。研究表明，正常人的双侧初级视觉皮层厚度显著低于早期盲人。由于人类的视觉皮层在2岁的时候发育达到顶峰，此后厚度会一直下降，视觉的剥夺可能会阻断这个下降的过程，从而保留了较高的厚度。这个结果对于探寻视觉皮层的发育机理有重要的作用。大脑皮层上也遍布着大大小小的褶皱，称之为沟回，复杂的褶皱使得体积不大的脑可以拥有很大的表面积，产生较高智能。为了度量皮层表面褶皱的复杂程度，我们引入了分形维来描述。通过在多个尺度上重新参数化皮层曲面，可以得到皮层曲面的分形维数。我们对儿童多动症患者前额叶进行了研究，发现患者左侧前额叶皮层的复杂度低于正常人。较少的褶皱提示了较低的皮层发育程度，从而使得患者的自控能力和注意力降低。

神经和精神疾病的脑影像研究

　　随着社会和经济的高速发展，神经与精神疾病在疾病谱中的地位越来越显重要。精神分裂症和阿尔茨海默氏病（Alzheimer's Diseases, AD）是其中的常见类型。我国面临的形势更加严峻：人口基数大，患者众多；疾病谱较广，发展中国家与发达国家的疾病谱并存，面临的重大神经与精神疾病的问题比其他任何国家和地区都要严重，解决这一问题已经成为国家经济和社会发展十分重要和紧迫的任务。　　精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病，患者通常表现出丰富的临床症状，比如幻觉、妄想、情感平淡及行为紊乱。由于该疾病多起病于青壮年期，病程迁延，终身致残率较高，不仅严重影响患者的社会生活能力，并给其家庭和社会带来沉重负担。对该疾病的早期诊断、早期干预不仅可以提高患者生活质量，而且能减轻社会负担。找到疾病特异性的生物标记是实现早期诊断、早期干预的关键。通常认为，精神分裂症患者异常的思维、情感和行为可能源于不同脑区的功能整合异常。这种功能整合异常不仅仅局限于任务诱发状态，可能也存在于自发脑活动中。研究静息状态下精神分裂症患者是否存在脑功能整合异常，以及这些异常能否作为区分疾病和正常人群的“生物标记”，不仅将增进我们对该疾病病理机制的理解，还将有助于该疾病的早期诊断和早期干预，具有重要的理论意义和实际意义。针对这一科学问题，我们采用从局部到整体、从感兴趣区到网络的观点对静息状态下精神分裂症患者脑功能整合特点做了系统深入的研究。研究发现，患者不仅存在关键脑区如背外侧前额叶皮层功能连接异常，而且在局部网络和全脑网络水平上均存在功能连接异常。并且，从这些异常的功能连接中提取的特征具有较高的敏感性和特异性，能较好的区分出患者和正常对照。为进一步探索患者静息状态脑功能整合异常的神经基础，我们还结合fMRI和DTI技术，通过以海马为感兴趣区，揭示了精神分裂症患者静息状态功能连接异常的解剖基础。　　阿尔茨海默病是一种区别于正常衰老过程，以认知功能下降为主要特征的渐进性脑退行性疾病，尸检可见神经纤维缠结和淀粉样蛋白沉积。阿尔茨海默病发病率随年龄的增长而增高，65岁以上患病率5%, 80岁以上患病率约20%。患者的各种认知功能包括记忆力、注意力、理解力、语言能力、空间结构能力、执行能力减退及精神和行为异常，并逐渐恶化，最终出现严重痴呆症状，生活不能自理。因此，阿尔茨海默病的研究已列为老年医学重点研究项目，国内外许多机构投以大量人力物力，并取得了显著进展。目前的研究表明，在阿尔茨海默病患者的脑部，主要是控制思维活动如记忆的脑组织区域发生病变。海马是阿尔茨海默病神经纤维缠结最早累及的部位。通过与宣武医院合作，我们发现阿尔茨海默病患者静息状态海马功能连接出现异常，具体表现为右侧海马与“默认网络”多个脑区功能连接降低，而左侧海马与右外侧前额叶连接增强，且患者缺乏在正常老年人中观察到的右侧非对称性，提示海马相关的皮层网络整合失调。在阿尔茨海默病的研究中，失连接假说逐渐被越来越多的研究者认同。目前已有不少功能磁共振功能连接研究对这一假说进行验证，发现众多脑区之间的功能连接存在异常。我们通过一个解剖模板将全脑划分为116个不同的脑区，从而进行全脑功能连接分析，考察阿尔茨海默病患者的异常功能连接在全脑的分布情况。结果发现相对于正常老年人来说，我们发现阿尔茨海默病患者减弱的功能联系主要集中在大脑前部的额叶以及大脑后部的顶叶之间，这可以解释患者在那些需要额顶叶协作的认知行为中存在缺陷。与减弱的部分明显不同，增强的部分主要集中在各个叶内部的短距离功能连接。这表明脑功能的代偿在大脑的各个区域中都有所体现。这篇研究首次从全脑功能连接的角度考察了静息状态下阿尔茨海默病的功能连接异常，进一步支持了失连接假说。这些研究表明休息状态的功能磁共振技术可能成为一种考察神经精神疾病病理变化的合适手段之一。

脑疾病的系统生物学研究

　　我们不仅在脑影像与脑认知障碍研究方面取了重要进展，还在脑疾病系统生物医学研究方面，提出了一系列的新思路和新方法。众所周知，耗资巨大的人类基因组计划的完成，为人类第一次在分子水平上全面认识自我提供了可能。然而，要真正建立从基因组信息到改善人类健康的有效途径，仍然面临巨大的挑战。因此，我们基于各种大规模基因组学、蛋白质组学以及遗传学数据，试图开发和应用模式识别领域的新方法，用来阐明人类基因和蛋白质的结构、功能、相互作用，以及与各种人类疾病之间的关系，从而加深对疾病病理机制的理解与认识。基于基因组和蛋白质组的海量芯片数据，我们提出了一种基于多特征融合的集成神经网络方法，用于疾病的分类与预测，可充分利用已有信息，取得比目前已有算法更高的准确率，为探索复杂疾病的分子病理以及临床应用提供了有力的工具。针对二维凝胶电泳图像质量差，蛋白质点不容易分离的缺陷，我们提出了一种基于信息势的方法，同时结合图像灰度信息和几何信息，用于二维凝胶电泳图像的配准，取得了很好的效果。我们从系统生物学的角度，通过结合各种相关基因组学、蛋白质组学以及遗传学信息，提出了基于复杂脑基因网络预测脑疾病基因的方法，将这一方法应用到阿尔茨海默氏病相关基因的发现，为相关遗传学研究提供了有价值的参考信息。我们的这一研究方法，为深入理解复杂脑疾病的病理机制开辟了一个新的研究思路。此外，我们还试图结合脑影像学与分子生物学信息，以探索不同人群各种脑影像学差异特征的遗传学基础，从不同水平上系统研究人类各种生命机制的内在本质。特别是有关智商的影像学特征以及遗传学基础的研究，我们通过采集智力低下人群与不同智商的正常人群的影像学与遗传学数据，经过系统分析与比较，发现了与智商相关的脑区，并部分解释了它们的遗传学基础。　　（来源：中国科学院自动化研究所网站）